首个国产三代EGFR靶向药上市!话说肺癌与基因系列之EGFR !

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3月18日,我国首个自主研发的第三代EGFR靶向药阿美替尼(阿美乐)获得NMPA(国家药监局)批准上市,用于既往EGFR-TKI治疗进展且T790M阳性的晚期NSCLC(非小细胞肺癌)患者的治疗。

这意味着,继奥希替尼后,国内迎来第2个EGFR三代药,国产药上市,期待能给国内患者带来“廉价”的三代药。除了阿美替尼,国内多家药企近期都在发力,紧追世界肺癌治疗步伐,佳绩不少,给中国肺癌患者带来了新的希望


借此机会,跟小编一起了解下关于一二三代EGFR靶向药的肺癌相关内容。


EGFR国内新星——阿美替尼上市!

先来一起了解一下新上市的“阿美替尼”!▼

1. 阿美替尼二线治疗PFS超12个月,ORR为68.4%;奥希替尼ORR为70%

阿美替尼是由江苏豪森药业集团研发的EGFR三代药。其II期研究结果在2019年WCLC大会上公布,纳入来自中国大陆36个地区(189名患者)和中国台湾(55名患者)的244例患者。结果显示,阿美替尼二线治疗EGFR T790M阳性晚期NSCLC的ICR(独立评审委员会)评估ORR(客观缓解率)为68.4%,DCR(疾病控制率)为93.4%。最新数据显示,中位PFS(无进展生存期)为12.3个月。



反观早在2017年3月上市的EGFR王牌药奥希替尼,在III期AURA3试验中,奥希替尼二线治疗的中位PFS达到10.1个月(化疗组为4.2个月),ORR为70%。间接对比,两药旗鼓相当,期待阿美替尼的后续III期研究结果。

2.阿美替尼治疗脑转ORR为61.5%,奥希替尼颅内ORR为70%

基线有脑转移的患者,其ORR为61.5%, 基线无脑转移患者的ORR为72.6%。影像学也证实了阿美替尼对脑转移患者的疗效,在治疗后6周及12周,可以观察到脑转移病灶的显著缩小甚至消失。安全性方面,3级及以上治疗相关AE(不良反应)发生率为20.9%,药物相关严重AE发生率为10.2%。2%的患者因AE而进行药物减量,药物相关死亡AE有4例。


而奥希替尼在AURA研究中的颅内ORR明显优于化疗,分别为 70% vs 31% ,较化疗提高了1倍多!在所有脑转移的人群中,奥希替尼组的中位PFS比化疗(培美曲赛+铂类)组延长了4.3个月(8.5 vs 4.2个月)。两药颅内研究数据也很接近,不过安全性方面,奥希替尼治疗3级及以上相关性AE只有6%。

EGFR-TKI盘点


EGFR是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)HER/ErbB家族的重要成员,该家族包括HER1(erbB1,EGFR)、HER2(erbB2,NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)。EGFR广泛分布于人体各类组织的细胞膜上,可与表皮生长因子(EGF)结合;EGF和EGFR都是健康细胞里面的正常蛋白,参与细胞正常生长和分裂。然而,当某些原因如EGFR基因发生突变,导致EGFR信号通路异常激活,促进细胞异常生长和分裂,最终导致肿瘤发生

图一 Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer with Erlotinib or Gefitinib, NEJM, 2015


EGFR是肺癌中最为常见的可靶向治疗的基因变异。在中国最主要的肺癌类型-肺腺癌中,有该基因突变的患者约占40-50%EGFR靶向药也是肺癌中最早上市,种类最多的靶向药,给肺癌患者带来了生存的希望,推动肺癌从过去的“化疗时代”进入了“靶向时代”,开启了肺癌精准医疗的篇章。


EGFR靶向药,即EGFR-TKI——表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI),是一种小分子EGFR抑制剂,是目前EGFR突变非小细胞肺癌患者一线治疗的标准治疗。它可以竞争性地结合EGFR,抑制酪氨酸激酶的活化,进而阻断EGFR信号通路,最终抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移,并促进肿瘤细胞发生凋亡。


四种EGFR三代药对比,谁与争锋?


目前,除了阿斯利康的奥希替尼及阿美替尼是国内已经上市,其他国产EGFR三代药如BPI-7711和艾维替尼也展现了初步前景,值得期待。四药间接对比,各有优劣,多药同堂,将为国内EGFR治疗增添不少色彩。


注:ORR客观缓解率,PFS无进展生存期,TRAE治疗相关不良反应


EGFR-TKI与基因


盘点完这些EGFR-TK,您是不是又有了更多问号?它们各有各的神通,在使用时到底怎么选择呢?答案是:主要看基因。下表是EGFR的部分变异和对应靶向药物的关系:

图三 EGFR-TKI对应基因位点


2003年第一个EGFR-TKI吉非替尼问世,人类向肺癌的EGFR征战取得了一场又一场的胜利,但征战之路尚未到达终点。相信未来还会有更多的新药来“接棒”,最终将肺癌这种曾经的“不治之症”变成“慢性病”。而基因检测会是赛道上的“神助攻”,为制定个性化的最佳治疗方案提供精准依据



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