科普|干细胞技术有望解决男性不育的问题,延续下一代!

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  男性不育的病因复杂,目前尚未有理想的治疗手段。MSC 的多向分化潜能及旁分泌特性为男性不育患者的康复带来了新的希望。MSC 根据其来源不同,可分为骨髓MSC、脂肪MSC和脐带MSC等。这些类型的MSC已经开展了大量的体内外研究,并取得了令人满意的结果。

  间充质干细胞(MSC)是一类具有自我更新、多向分化能力和低免疫原性的多功能细胞,近年来已被广泛应用于生命科学和医学领域。跟好医汇小编一起了解一下吧!

  ◆关于男性不孕的一些问题◆

  资料显示,大约40%的生育问题发生在男性身上,20%发生在男性和女性身上。导致男性不育的原因包括染色体异常、内分泌疾病、生殖道感染、输精管阻塞等。

  目前虽然已经发现了很多引起男性不育的原因,治疗手段的进步使大部分男性不育能通过ART技术得到纠正,但有部分患者内源性生殖细胞缺失,不能通过辅助生殖技术或药物进行治疗。

  间充质干细胞( mesenchymal stem cell,MSC) 因其获取方便、增殖能力强和免疫原性低等优点,已成为再生医学领域研究的热点。随着研究的不断深入,相信MSC将为男性不育的治疗提供新的思路和方法。

  ◆MSC特性及治疗机制◆

  精子是由精原干细胞(sper精子是由精原干细胞(spermatogonial stem cell, SSC)分化发育而来,成年男性睾丸中仅有0.03%的生殖细胞是SSC,它们通过自我更新和多向分化产生精子。SSC丢失是男性不孕的重要原因,如果能够移植SSC,则可以解决因精子无法生成而导致的男性不育症。

  1994 年 Brinster及其团队首次报道了小鼠 SSC的移植,从供体睾丸中分离出精原干细胞,移植到无生育能力的受体鼠睾丸组织的输精管后,受者睾丸的供体细胞精子发生并表现出正常的形态特征,并产生成熟的精子,受体鼠重新获得了生精能力。不久之后,这项技术就在其他哺乳动物(包括灵长类)中得到了证实。说明移植精原干细胞能够使无生精能力的受体重新获得生精能力。

  2015年年底,法国里昂的Kallistem(卡利干细胞)公司宣称,他们从6个患有不育症的男性睾丸中提取出未成熟的精原干细胞,在体外成功培育出成熟的“人造精子细胞”。该公司希望能够通过此技术解决男性不育的难题。

  无论是小鼠SSC移植使受体小鼠获得生精能力,还是“人造精子细胞”解决男性不育症,其中最主要的就是精原干细胞——男性生殖干细胞。而很多情况会导致男性SSC的丢失,比如放化疗的损害、先天性基因缺陷或者精子相关因子的缺失都能引起SSC的减少。因此如果能够保存和移植SSC将是很好解决男性不育的方法。

  相信研究人员能够用更简单有效的方法获得男性生殖干细胞,通过自体干细胞移植使不育男性重获生育能力,为不育家庭带来希望。

  ◆MSC在男性不育中的应用◆

  |01骨髓间充质干细胞( bone marrow mesenchymal stem cell,BMMSC) 治疗男性不育

  BMMSC是骨髓中除造血细胞以外的中胚层来源的细胞,具有自我更新及多向分化能力。其细胞特性稳定,可以分化成为肝脏、软骨、肌肉、神经元等组织细胞。2006年,Nayernia等用转基因小鼠提取BMMSC,经体外培养后用视黄醇进行诱导,部分BMMSC表达Oct4、Stella、Mvh、Dazl、Piwil2、Stra8、c-kit等原始生殖细胞和精原干细胞标志物,首次证实骨髓来源的MSC 能分化为雄性生殖细胞。研究人员将这些雄性生殖细胞移植到不育小鼠睾丸内,发现移植的细胞能在睾丸内存活和增殖,部分迁移至生精小管基底膜。但移植的细胞不表达减数分裂后生殖细胞标志物,表明BMMSC 移植入体内后不能进一步分化为精母细胞和精子细胞。

  随后,Lue等的研究同样证实了这一点。Lue 等将绿色荧光蛋白(GFP) 标记的小鼠BMMSC注射入不育小鼠生精小管内,发现BMMSC能分化为精原细胞、间质细胞和支持细胞,但这些移植的BMMSC不能进行减数分裂产生精子。后来 Lassalle 等报道BMMSC移植入小鼠体内不能重建精子发生过程。在小鼠体内维甲酸的诱导下,移植的BMMSC能表达生殖细胞标志物,但不能转分化产生生殖细胞,亦不通过减数分裂产生单倍体细胞。

  基于以上研究,Cai等进一步将BMMSC分泌的细胞因子进行超滤浓缩,注射进白消安处理的小鼠体内,结果显示BMMSC的外泌因子能通过降低生精细胞凋亡、促进细胞间黏附因子表达,修复受损的生精功能。越来越多的研究表明,BMMSC移植入体内后虽然不能进行减数分裂,但能分泌营养因子、转化为生殖细胞,改善局部的生精微环境,促进睾丸生精功能的恢复。

  |02脂肪间充质干细胞(adipose-derived mesenchymal stem cell,ADMSC) 治疗男性不育

  ADMSC是一种来源于脂肪组织的干细胞,与BMMSC特性相似,具有自我更新和多向分化潜能,可向神经细胞、平滑肌细胞、骨骼肌细胞及内皮细胞等多种特定细胞类型分化。此外,还具有取材容易、来源广泛、机体损伤小及增殖能力强等优点。自2001年Zuk等首次从脂肪组织中分离得到 ADMSC 后,迅速成为组织工程和再生医学的研究热点。

  目前为止,与BMMSC相比,ADMSC应用于男性不育领域的研究报道较少。Cakici等将GFP标记的ADMSC移植到白消安处理的大鼠睾丸网,移植侧睾丸形态正常,而未移植侧睾丸萎缩,生精小管内基本为空腔。睾丸内可检测到GFP + /VASA +和GFP + /SCP1 +双阳性表达的细胞,提示移植的MSC在睾丸微环境中能向生殖细胞分化。经过ADMSC治疗的大鼠,生精功能恢复,获得连续子代。随后,Mehrabani等的研究验证了ADMSC的治疗作用。将ADMSC显微注射进不育大鼠的输出小管,经过ADMSC移植的睾丸内生精小管形态学正常,而未移植的睾丸生精小管内呈空腔化。另外,ADMSC移植后的多数生精小管内能观察到精子形成,说明ADMSC能改善生精微环境、修复不育大鼠的生精功能。

  |03脐带间充质干细胞(umbilical cord mesenchymal stem cell,UCMSC) 治疗男性不育

  在脐带动静脉血管周围的粘蛋白样结缔组织被称为华尔通胶( Wharton's Jelly) ,从华尔通胶分离得到的基质细胞即为UCMSC,Sakamoto等于1996年首次从人脐带华尔通 胶中分离出UCMSC。

  在实际应用中,骨髓间充质干细胞BMMSC存在数量少、易老化等问题,广泛应用受到一定的限制。而UCMSC细胞含量和增殖能力均优于BMMSC,且 UCMSC 分离自新生儿脐带,伦理争议低,同时,免疫原性也更低。基于UCMSC显示出的优越性,越来越多的研究人员将其用于男性不育的治疗。有研究者将UCMSC显微注射到白消安消除内源性精子的小鼠生精小管内,细胞示踪显示移植的UCMSC长期存活并迁移至生精小管基底膜,同时表达生殖细胞标志物,提示UCMSC移植入体内后能进一步向生殖细胞分化,生精小管的组织结构亦得到明显修复。

  ◆MSC的安全性◆

  干细胞体内移植后,能够归巢到病灶部位发挥治疗作用,但由于分化方向的不可控性,其安全性问题引发了人们的广泛担忧。这其中人们最关注的是干细胞的致瘤性。目前,学术界普遍认为,胚胎干细胞和诱导多能干细胞存在致瘤性风险。而截止目前尚未有MSC具有致瘤性的报道。

  ◆温馨小寄语◆

  目前,全球范围内已有十余个干细胞药物上市,主要应用于移植物抗宿主病、心肌梗死、骨关节炎和肌萎缩侧索硬化症等适应症。但MSC在男性不育领域的研究多处于临床前研究阶段,应用于临床仍需一些时间。相信随着研究的不断深入,未来MSC能成为临床上治疗男性不育的有效手段。

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