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科普|全球首例——干细胞助力肾移植获成功,免疫耐受长达18个月!

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  实体器官移植是多种终末期器官衰竭性疾病的最终选择。众所周知,器官移植后,面临最大的风险就是排异反应。

  自免疫抑制剂药物面世以后,长久以来接受器官移植的病人都需要长期服用免疫抑制药物以对抗移植后的排异反应。

  移植排斥反应的免疫机制

  移植排斥反应的本质是一种免疫应答,移植物细胞表面HLA I类和Ⅱ类抗原都是强移植抗原,体液免疫和细胞免疫都参与了对移植物的排斥反应(图1)。移植排斥反应可分为三个阶段。

  1、致敏阶段:

  移植和抗原激发受者的免疫应作主要通过两个形式。

  ①移植物释放出可溶性抗原或脱落的细胞碎片,随淋巴或血液到邻近或远处的淋巴组织,经过受者的抗原提呈细胞处理后,刺激并活化受者的免疫活性细胞。

  ②受者外周血循环中的免疫细胞流经移植物时可接受移植物细胞表面移植抗原的刺激而致敏,被致敏的淋巴细胞在局部或再循环到淋巴组织中增殖。Ⅱ类抗在主要来自未能灌洗干净脏器(肾、心)中微循环中B细胞等(又称过路细胞passenger cells)以及皮肤上皮细胞。I类抗原存在更为广泛。

  2、增殖反应阶段:

  供体和移植抗原刺激受体的Th细胞发生增殖,并产生IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9和IFN-γ等多种细胞因子,为B细胞和杀伤性T细胞前体(CTLp)增殖和分化提供条件,并促进Mφ和NK细胞的杀伤功能。HLA-I类抗原和Ⅱ类的DR、DQ抗原经巨噬细胞处理后分别刺激CTLp和B细胞,分化为效应CTL和抗体产生细胞,后者产生IgG、IgM等抗体。

  3、效应阶段:

  针对移植抗原的抗体通过抗体介导的细胞依赖的细胞毒作用(ADCC)或补体信赖的细胞毒作用(CDC),直接杀伤移植物细胞;CTL发挥细胞介导的溶细胞作用(CML);此外,MAF、IFN-γ和IL-2等细胞因子活化后的巨噬细胞、NK细胞可直接杀伤靶细胞。

  随着免疫抑制剂(如环孢素A)应用后排斥反应的缓解,虽然新的免疫抑制药物和生物制剂的应用改变了器官移植的预后,包括肾脏在内的实体器官同种异体移植的短期存活率显著提高。

  然而,免疫抑制剂等的长期使用具有极大的副作用,会大幅增加患者感染、恶性肿瘤、心血管和代谢并发症的风险。此外,尽管这些药物在抑制急性移植排斥反应方面有较强的作用,但并不能预防慢性移植排斥反应,而慢性移植排斥反应正是移植后1年以上移植失败的主要原因之一。

  如果能诱导产生供体特异性免疫耐受,就有望克服移植排斥反应的问题,也可以减少免疫抑制剂的使用。

  间充质干细胞的免疫调节作用

  2002年,有研究人员发现间充质干细胞有强大的免疫抑制能力,随后还发现间充质干细胞本身具有低免疫原性,即使异体或跨种属使用,也很难引起免疫排斥反应。一系列动物实验和临床研究发现,间充质干细胞能促进调节性T淋巴细胞的增殖,使得免疫系统恢复免疫平衡状态。

  利用间充质干细胞的这些免疫特性,有利于用于治疗免疫性疾病,包括移植排斥反应和自身免疫性疾病。间充质干细胞,这个一直被寄予厚望却迟迟难以取得进展的,随着科学家们更为深入的研究,关于间充质干细胞的更多应用功能及领域被开拓出来,间充质干细胞也逐渐成为抵抗免疫排斥、诱导免疫耐受、长期维持移植器官的理想细胞,并取得许多令人兴奋的结果。

  间充质干细胞助力肾移植获成功

  据《Stem Cells Translational Medicine》杂志报道,一例活体肾脏移植受者用间充质干细胞输注诱导免疫耐受获得成功的案例。在没有使用免疫抑制剂的情况下,可完全耐受新器官18个月。

  来自意大利的研究者报道了一例活体肾脏移植受者用自体骨髓间充质干细胞(BMSCs)输注诱导免疫耐受获得成功的案例。截止到研究人员在 Stem Cells Translational Medicine 杂志发表论文时,患者已经18个月没有接受免疫抑制药物治疗。

  研究人员表示,本病例提供了新的证据,证明在活体肾移植中,自体骨髓间充质干细胞输注可在移植后安全、完全停用维持性抗排斥药物,最终达到免疫耐受状态。

  该患者是一名患有终末期肾病的37岁男性,于2010年10月接受了活体肾移植,并被纳入自体体外扩增骨髓间充质干细胞移植前输注的安全性和可行性试点研究(临床试验:NCT00752479,NCT02012153)。

  由于免疫球蛋白A肾病继发的终末期肾病,他接受了腹膜透析,并接受了父亲的肾移植。患者与父亲有两个HLA位点不匹配,一个是HLA-A,另一个为HLA-DR。

  移植前一天(第-1天),患者静脉注射自体骨髓间充质干细胞BMSCs(细胞数量2× 10^6/KG)。

  从移植后第0天至第6天,使用低剂量兔抗胸腺细胞球蛋白(RATG)输注(0.5mg/KG,每日静脉注射)进行诱导治疗。

  患者经器官移植前回输BMSCs,之后肾功能迅速恢复,且在移植后 2 年内功能稳定。同时血液检测结果显示,患者对供体肾脏产生了耐受性。患者所服用的免疫抑制剂逐渐减少,直到完全停止服用。

  截止报道时,患者已经 18 个月没有使用免疫抑制剂,且移植后的肾脏功能正常。

  研究人员认为,该病例提供了新的证据,表明在活体供肾移植中,自体骨髓间充质干细胞输注可与移植后晚期安全、完全停用维持性抗排斥药物相关,最终允许免疫耐受状态。

  证明在活体肾移植中,自体骨髓间充质干细胞输注可在移植后安全、完全停用维持性抗排斥药物,最终达到免疫耐受状态。

  移植免疫耐受是指在给予受者短期免疫抑制治疗、当停止免疫抑制剂后能够达到免疫耐受状态。体外研究证明,达到移植免疫耐受的移植受者的T细胞仍然对供者抗原具有反应性,但对供者移植物并没有表现临床排斥现象。

  虽然目前只有一位成功受益的 MSC 治疗患者,但研究人员相信,移植后观察到的临床受益,可以真正归因于移植前间充质干细胞治疗所促进的持续促耐受性环境。

  总结

  器官移植前输注干细胞,是有望克服免疫排斥的最新方法之一。

  初步临床试验证实,在实体器官移植同时使用间充质干细胞进行干预,似乎可以通过一种“教育”的方式来抑制受体对供体器官的免疫排斥,从而达到免疫耐受的最终状态。

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